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Buenos Aires » Infobae
Fecha: 16/05/2025 14:31
Utilizan terapia génica para salvar la vida de un bebé en EEUU El embarazo de Nicole fue perfecto. Y el nacimiento de KJ fue normal, sin ninguna señal de alarma. El bebé, de apenas dos días, parecía saludable. Pero algo extraño comenzó a suceder. Un médico del Hospital de la Universidad de Pensilvania, en EEUU, detectó dificultades en el recién nacido para alimentarse y problemas para mantener su temperatura corporal. Tras una revisión del nivel de amoníaco en sangre, el resultado fue contundente: los valores estaban extremadamente altos. Nicole y su pareja Kyle, recibieron entonces la noticia de que su hijo estaba gravemente enfermo, pero se les dijo que en “la puerta de al lado podían hallar la solución”, en referencia al Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP). El equipo médico confirmó un diagnóstico poco frecuente: un trastorno del ciclo de la urea. KJ recibió una terapia génica experimental con CRISPR, diseñada exclusivamente para corregir la mutación que afecta su metabolismo. Estas enfermedades metabólicas genéticas afectan el proceso que elimina el exceso de nitrógeno del cuerpo. En los pacientes con esta condición, la incapacidad para descomponer proteínas genera una acumulación tóxica de amoníaco. Si no se trata, puede resultar mortal. En el caso de KJ, el equipo médico identificó una deficiencia en la enzima carbamoilfosfato sintasa 1, causada por mutaciones en el gen CPS1. La alternativa médica conocida hasta entonces era extrema: un trasplante de hígado. “Cuando buscamos en Google la deficiencia de CPS1, vimos que había dos posibles resultados: un trasplante de hígado o la muerte. Nos quedamos en shock”, dijo la mamá. Mientras la familia asimilaba el diagnóstico, los profesionales del CHOP le iniciaron diálisis para reducir los niveles de amoníaco. Más adelante, lo incluyeron en la Lista Nacional de Espera de Trasplantes, sin certezas sobre su evolución. KJ permaneció internado, monitoreado las 24 horas, mientras sus padres rotaban entre el hospital y el hogar familiar para cuidar también a sus otros tres hijos. Frente a ese panorama, surgió una alternativa inesperada. Qué es CRISPR, la innovadora terapia de modificación genética La terapia editó el gen CPS1 directamente en el hígado de KJ, utilizando tecnología CRISPR y una nanopartícula lipídica de administración (Imagen Ilustrativa Infobae) Desde tiempo antes del nacimiento de KJ, dos científicos —la genetista pediátrica Rebecca Ahrens-Nicklas, directora del Programa de Terapia Génica para Trastornos Metabólicos Hereditarios del CHOP, y el cardiólogo y genetista Kiran Musunuru, de la Universidad de Pensilvania— venían explorando las posibilidades de desarrollar terapias génicas personalizadas. En sus investigaciones, ya habían considerado seis casos potenciales para aplicar técnicas de edición genética. KJ fue el séptimo. La idea, aún en etapa de prueba, consistía en modificar directamente la secuencia genética defectuosa para corregir el problema en el punto exacto del gen afectado. El procedimiento era radicalmente diferente al tratamiento con CRISPR que se había aprobado para otras enfermedades como la anemia falciforme o la beta talasemia, donde se editan células fuera del cuerpo antes de reintroducirlas. Aquí, el desafío era intervenir directamente dentro del organismo. “CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) es una técnica de edición genética que permite cortar y pegar secuencias de ADN con gran precisión, como si fuera una tijera molecular”, explican desde Mayo Clinic. KJ nació con una deficiencia enzimática que le impedía descomponer proteínas, acumulando amoníaco tóxico en su organismo “Durante el comienzo de este trabajo en el verano de 2021, nos preguntábamos sobre la capacidad de modificar el hígado y curar a pacientes con otras enfermedades, en particular enfermedades raras. La misma tecnología [CRISPR] utilizada para desactivar los genes del colesterol podría utilizarse para corregir errores ortográficos en genes que causan otras enfermedades”, afirmó el doctor Musunuru. El equipo técnico se puso en contacto con la familia para evaluar su disposición a participar en una investigación experimental. Ahrens-Nicklas fue directa con los padres: el tratamiento no ofrecía garantías y nunca antes se había probado. “Mi mayor temor en todo esto era darle falsas esperanzas a una familia”, reconoció. Pese a las incertidumbres, Kyle y Nicole decidieron seguir adelante. “Nuestro hijo estaba enfermo. Teníamos que hacerle un trasplante de hígado o darle este medicamento que nunca antes se le había dado a nadie. Era una decisión imposible, pero creíamos que era lo mejor posible para una vida que, en un momento dado, no sabíamos si podría tener”, expresó Kyle. Primer bebé en recibir un fármaco de edición genética El tratamiento fue desarrollado por investigadores de CHOP y la Universidad de Pensilvania, con el apoyo de instituciones y empresas biotecnológicas KJ se convirtió así en el primer paciente en recibir un fármaco sistémico de edición genética personalizada. La fórmula fue elaborada específicamente para él, de modo que no volverá a utilizarse. “Este fármaco fue diseñado y elaborado para KJ, por lo que en realidad probablemente nunca se volverá a utilizar”, afirmó Ahrens-Nicklas. El diseño del tratamiento integró una combinación compleja de desarrollos científicos y técnicos. Participaron, además del CHOP y Penn, empresas como Aldevron, que produjo la terapia CRISPR; Integrated DNA Technologies, que aportó el ARN guía para dirigir la herramienta de edición al sitio correcto; Acuitas Therapeutics, que proporcionó las nanopartículas lipídicas para administrar el tratamiento; y Danaher Corporation. También colaboró el Instituto de Genómica Innovadora de la Universidad de California, Berkeley, fundado por Jennifer Doudna, codescubridora de la técnica CRISPR. El procedimiento fue riguroso. Los médicos iniciaron con una dosis baja, administrada por vía intravenosa, para evaluar la respuesta del cuerpo de KJ y minimizar los riesgos. El editor genético CRISPR se dirigió a las células hepáticas, ingresó a sus núcleos y actuó sobre el gen CPS1. “CRISPR, un editor genético, penetra en el núcleo de la célula. En este caso, lo programamos para que se dirigiera al sitio de la variante genética que causaba la enfermedad en KJ”, explicó Musunuru. Un experimento que abre nuevos caminos La edición genética permitió a KJ procesar mejor las proteínas, reduciendo el amoníaco y favoreciendo su crecimiento y desarrollo El tratamiento fue bien tolerado. Poco después de la primera infusión, KJ comenzó a mostrar mejorías. Recuperó el color en el rostro, pudo incorporar más proteínas en su dieta sin disparar los niveles de amoníaco y redujo la necesidad de medicación. “Ha tenido un buen estirón. Sabemos que los niños necesitan proteínas para crecer bien. Así que, el hecho de que hayamos podido darle más de la proteína que necesita realmente le ha ayudado a desarrollar unas mejillas regordetas y bonitas”, remarcó Ahrens-Nicklas Durante los dos meses siguientes, KJ recibió dos tratamientos adicionales, de mayor intensidad. Todos fueron bien tolerados. Actualmente permanece en seguimiento hospitalario, sin efectos adversos graves y con un crecimiento sostenido. Los indicadores clínicos, como los niveles de amoníaco y glutamina, también mostraron mejoras. “Hoy tenemos la posibilidad de leer el ADN de todas las personas. Esa posibilidad se debe a que tenemos la tecnología, la capacidad de leer las 6 mil millones de letras que tiene un genoma humano y que los costos de eso son accesibles para un sistema de salud”, explicó a Infobae, el doctor en Bioinformática, Adrián Turjanski, investigador del Conicet y profesor de la Universidad de Buenos Aires (UBA). Los padres festejaron que el procedimiento evitó un trasplante de hígado, única alternativa disponible hasta ese momento para casos graves de deficiencia de CPS1 “Una cada 1000 o 2000 personas, tiene algún cambio en las letras de su ADN, una mutación o una variante que se puede diagnosticar mediante el análisis de esos datos, como una enfermedad genética que se denomina rara. Hasta hace poco la única terapia para revertir esta condición era el reemplazo enzimático o de la proteína sana, porque el gen lo que genera es una proteína que modifica algo en nuestro organismo. Si eso que hace nuestro organismo lo hace mal y eso es esencial para nuestro desarrollo, padecemos una enfermedad. Pero, si la técnica de CRISPR permite cambiar una letra del genoma de una célula y modificar esa letra significaría, en este caso, corregir algo defectuoso”, agregó el experto genetista y director científico de Gen360. Para Turjanski, esto significa que podemos cambiar un patrón en las células de una persona, en este caso, este bebé, que tenía una enfermedad rara, y era un cambio en una mutación que se pudo identificar en su ADN: “Aparte de que se le pueda cambiar esto, tenemos que lograr que en un organismo vivo llegue ese tratamiento. Directamente a las células donde este chico tenía el problema. Y eso fue lo que se logró con éxito. Se hizo con nanopartículas, lo que no es trivial el desarrollar una técnica que solamente vaya a un determinado tejido, que cambie solo el ADN en ese lugar y que después surta el efecto positivo”. KJ fue el primer paciente en recibir un fármaco CRISPR personalizado de uso sistémico, aprobado por la FDA para su aplicación única “Antes esto se hacía en un laboratorio y ahora vemos que se puede hacer en un hospital. Y si yo le cambio esa letra que tiene mal y lo hago lo suficientemente rápido como para acompañar el desarrollo del bebé, es excelente, es fabuloso. Es un cambio de paradigma, porque antes el paciente debía tomar la enzima toda la vida o quizás saber que no hay ningún tratamiento para eso, porque ningún laboratorio desarrolla la enzima. Son más de 8000 las enfermedades raras y hoy hay tratamiento para muy pocas. Entonces, esta técnica permitiría tratar todas las enfermedades raras siempre y cuando se detecten a tiempo”, completó el experto genetista. Cautela y esperanza para otros tratamientos médicos genéticos Pese a los avances, los especialistas son prudentes. Por el riesgo que implica una biopsia, el equipo no analizó directamente el hígado para cuantificar cuántas células fueron corregidas. Sin embargo, los cambios clínicos indican que el efecto de la terapia fue positivo. “Desconocemos todavía el beneficio total que KJ obtuvo de esta terapia. Pero los primeros indicios indican que probablemente su estado es un poco más leve que al iniciar [este tratamiento]. Presentaba la forma más grave del trastorno del ciclo de la urea y en este momento se encuentra mejor de lo que anticipamos para alguien con la forma más grave [de esta enfermedad]”, sostuvo Ahrens-Nicklas. El diseño y aplicación de la terapia CRISPR tardó dos años, combinando avances académicos, clínicos e industriales Nicole también observó señales alentadoras: “Todos los hitos que está alcanzando, todos los momentos de desarrollo que está alcanzando, nos demuestran que todo marcha bien. El pronóstico para él era muy diferente antes de que empezáramos a hablar de la edición genética. Hablábamos más de cuidados paliativos, un trasplante de hígado y retrasos muy graves debido a la acumulación de amoníaco y los daños que esto podría ocasionar”. Más allá del caso individual, el equipo proyecta una aplicación más amplia. Aprendieron del proceso, y con la plataforma ya establecida, esperan acortar los tiempos para desarrollar tratamientos similares en el futuro. “No creo exagerar al decir que este es el futuro de la medicina. Este es el primer paso hacia el uso de terapias de edición genética para tratar una amplia variedad de enfermedades genéticas raras para las que actualmente no existen tratamientos farmacológicos definitivos y, en algunos casos, ningún tratamiento en desarrollo”, afirmó Musunuru. Para Nicole, las expectativas también cambiaron. “Hemos estado en modo de lucha o huida durante tanto tiempo, que ahora por fin empieza a verse la luz al final del túnel”, dijo. “Cuando miro al pequeño de 2 kilos que era y ahora veo a este bebé grande, corpulento y próspero, me alegra mucho que hayamos podido animarlo a demostrarnos lo que podía hacer y lo que podía llegar a ser”, completó. La experiencia con KJ abre una vía hacia tratamientos personalizados en tiempo real para enfermedades genéticas raras sin cura En palabras de Musunuru, la experiencia ofrece una base para que otros equipos médicos y científicos sigan el mismo camino: “Estamos demostrando que es posible crear una terapia de edición genética personalizada para un solo paciente en tiempo real, y esperamos que inspire a otros a hacer lo mismo. Algún día, ningún paciente con enfermedades raras morirá prematuramente por un error ortográfico en sus genes que podamos corregir”. Finalmente, Turjanski, mostró a futuro lo que la utilización masiva del estudio del ADN puede hacer en una sociedad o país, al afirmar: “Hay que entender un punto extra dentro de este procedimiento innovador. Y es que los gobiernos, los países, los sistemas de salud público-privados del mundo están empezando a darse cuenta de que tenemos información de las variantes que generan estas enfermedades genéticas. Sabemos que las variantes genéticas se heredan de los padres. Podemos leer el ADN de los padres y predecir la probabilidad de que un hijo tenga alguna enfermedad rara como esta. Se puede analizar a nivel óvulo y espermatozoide”. Y concluyó: “El ejemplo de país desarrollado conocido es Inglaterra, que hoy a uno de cada 12 recién nacidos le está leyendo el genoma para poder determinar si tiene o no tiene una enfermedad. Pero ahí el bebé ya nació. Se hace muy rápido, pero a futuro pensemos que vamos a tener el ADN de un alto porcentaje de la población. Por ejemplo en Islandia ya se tiene el ADN de toda la población. Y con esas modificaciones ya se podrían evitar estos problemas y tratamientos específicos”.
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