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Buenos Aires » Infobae
Fecha: 06/09/2025 07:49
Embriones de pez cebra de cinco días observados al microscopio: el embrión normal (arriba) y uno mutante (abajo), portadores del gen NRAS mutado de un paciente con KLA. En el mutante, el vaso linfático principal presenta un agrandamiento anormal (Instituto Weizmann de Ciencias) * Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel. A pesar de vivir en mundos diferentes, los peces y los humanos son biológicamente mucho más cercanos de lo que se cree. Aprovechando esta afinidad, investigadores han utilizado embriones de pez cebra para desarrollar una prometedora terapia para la linfangiomatosis kaposiforme (LK), un trastorno genético poco común y potencialmente mortal del sistema linfático. En un estudio publicado en el Journal of Experimental Medicine , científicos del Instituto de Ciencias Weizmann, junto con médicos del Centro Médico Sheba, identificaron dos fármacos con el potencial de tratar la LK, para la cual actualmente no existe cura. El proyecto conjunto comenzó cuando un niño de nueve años acudió a la clínica de la Prof. Shoshana Greenberger en el Hospital Infantil Safra de Sheba con dificultad respiratoria grave y le diagnosticaron ALK. Con el objetivo de profundizar en la comprensión de la enfermedad, Greenberger contactó con la Prof. Karina Yaniv, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann, quien lleva más de dos décadas estudiando la formación de los vasos sanguíneos y linfáticos utilizando modelos de pez cebra. Sistema linfático de embriones de pez cebra observado al microscopio. El vaso linfático principal (marcado con una línea punteada amarilla) está anormalmente agrandado en el embrión mutante (derecha) en comparación con el normal (izquierda). Las arterias están en turquesa (Instituto Weizmann de Ciencias) En la KLA, los vasos linfáticos se dilatan y distorsionan de forma anormal, lo que impide que el sistema linfático realice correctamente su función: drenar el líquido de los tejidos y apoyar muchas funciones corporales esenciales. Como en el caso del niño tratado por Greenberger, lo que suele llevar a los pacientes jóvenes al médico es la dificultad para respirar causada por la acumulación de líquido en el pecho, pero la enfermedad también afecta la piel y muchos otros órganos. En un trabajo anterior dirigido por Greenberger, su equipo en Sheba había rastreado la enfermedad hasta una única mutación en un gen llamado NRAS, conocido por su acción como oncogén. Médicos de todo el mundo comenzaron a tratar a pacientes con ciertos medicamentos contra el cáncer que bloquean NRAS o sus asociados, pero estos medicamentos no siempre son lo suficientemente eficaces y presentan efectos secundarios graves. No lograron salvar la vida del paciente de Greenberger, pero las células del niño se convirtieron en la base de la investigación sobre los mecanismos del KLA. “Queríamos asegurarnos de que la mutación que habíamos encontrado realmente causara KLA y comprender cómo lo hace, con la esperanza de encontrar una mejor terapia”, afirma Greenberger, director del Centro Multidisciplinario de Anomalías Vasculares en Sheba. “Eso fue lo que nos llevó a colaborar con Weizmann”. El pez cebra se convirtió en un aliado clave en esta investigación, no solo porque sus embriones son transparentes y se desarrollan rápidamente, sino también porque su sistema linfático comparte una sorprendente cantidad de características con el de los humanos, desde la genética hasta la anatomía. El proyecto —codirigido por Greenberger y Yaniv y dirigido por el Dr. Ivan Bassi, investigador postdoctoral en el laboratorio de Yaniv— comenzó con la creación de un modelo de pez cebra de la enfermedad humana. Este modelo fue validado inicialmente por Amani Jabali, estudiante de maestría supervisado por Greenberger y Yaniv. Células de los vasos linfáticos que brotan de forma anormal en un paciente con KLA (izquierda); el brote se revirtió mediante la exposición a los dos fármacos identificados en el estudio (centro y derecha) (Instituto Weizmann de Ciencias) Dado que el gen humano NRAS es aproximadamente un 80 % idéntico a la versión del pez cebra y activa vías bioquímicas similares, los investigadores lograron insertar el gen humano mutado, extraído de las células del paciente de Greenberger, en diminutos embriones de pez cebra. El reto consistía en garantizar que el gen mutado se expresara únicamente en los vasos linfáticos, como ocurre en la enfermedad humana, y en ninguna otra parte del cuerpo. Una vez logrado esto, los embriones desarrollaron anomalías linfáticas con un notable parecido a las de los pacientes humanos. “Fue un momento increíble”, recuerda Yaniv. “Con solo ver estos embriones mutantes, supe que íbamos por buen camino”. El vaso linfático principal de los embriones sufrió una distorsión considerable, lo que provocó que sus corazones se dilataran y se abombaran. Exámenes posteriores confirmaron que estos embriones compartían características clave con los pacientes humanos con KLA, como vasos linfáticos dilatados e inflamación alrededor del corazón. Utilizando su modelo, Bassi y sus colegas descifraron aspectos previamente desconocidos del mecanismo de la enfermedad. En células sanas, el NRAS desencadena la división celular solo cuando es activado por una señal. En el KLA, el NRAS mutado se bloquea en la posición “activado”, lo que provoca que las células linfáticas se dividan y crezcan descontroladamente. (de izq. a der.) Prof. Shoshana Greenberger y Prof. Karina Yaniv (Instituto Weizmann de Ciencias) Enganchado al descubrimiento El siguiente paso crucial fue encontrar una pequeña molécula que pudiera bloquear los efectos de la mutación causante de la enfermedad. Los embriones de pez cebra eran perfectos para esta tarea, ya que permitían probar posibles fármacos en un organismo vivo, no solo en proteínas o células aisladas. Pero también representaban un gran problema. El cribado de alto rendimiento, el método estándar para analizar rápidamente grandes cantidades de compuestos, suele estar automatizado. La parte complicada fue determinar cómo colocar cada pez cebra en la posición exacta bajo el microscopio, sin hacerlo manualmente, para que una máquina pudiera capturar imágenes consistentes y evaluar los efectos de los tratamientos. Junto a otros especialistas, el equipo diseñó un ingenioso sistema automatizado en el que cada embrión se introducía con cuidado en una ranura de ajuste preciso bajo el microscopio, donde se fotografiaba. A continuación, un algoritmo basado en IA delineó todo el cuerpo de la larva y midió su superficie tras la exposición a cada fármaco. Dado que los peces mutantes presentaban un corazón agrandado, su superficie corporal total era significativamente mayor de lo normal, un efecto que se espera disminuya tras el tratamiento con un fármaco eficaz. Con este sistema, el equipo analizó unas 150 moléculas pequeñas, todas ellas fármacos ya aprobados para otros usos. Unas 30 mostraron efectos prometedores; tras realizar más pruebas, se seleccionaron las dos principales candidatas. Ambos fármacos revirtieron los síntomas similares a los del KLA en el modelo de pez cebra: el corazón dilatado y el vaso linfático principal recuperaron su tamaño y forma normales. Para evaluar si estos fármacos podrían ayudar a tratar la enfermedad humana, el equipo de Sheba los aplicó a las células linfáticas del paciente con KLA de Greenberger. Ambos compuestos tuvieron un efecto notable, bloqueando la proliferación anormal de las células, un rasgo distintivo de la enfermedad. Cabe destacar que ambos fármacos tienen un perfil de seguridad mejor que los fármacos oncológicos que los médicos utilizan actualmente para tratar el KLA, lo que significa que podrían causar menos efectos secundarios. Dr. Iván Bassi (Instituto Weizmann de Ciencias) “Esperamos que pronto se inicie un ensayo clínico para evaluar estos fármacos en pacientes”, afirma Greenberger. “Dado que la KLA es una enfermedad rara, trabajaremos para crear una colaboración multicéntrica que reúna a suficientes participantes”. Mientras tanto, el laboratorio de Yaniv utiliza modelos de pez cebra para explorar otros trastornos linfáticos y profundizar en la investigación del KLA. Una pregunta aún los desconcierta: ¿Por qué la mutación NRAS daña gravemente los vasos linfáticos, pero no afecta las venas ni las arterias? Resolver este misterio podría conducir a estrategias terapéuticas completamente nuevas. “Estas son preguntas a largo plazo”, dice Yaniv, “pero lo que hemos descubierto en este estudio podría ayudar a los pacientes mucho antes. Dado que los medicamentos que identificamos ya están aprobados, reutilizarlos para el KLA podría ser mucho más rápido que empezar desde cero”. El equipo de investigación también incluyó a Giuseppina Lambiase, Noga Moshe, la Dra. Yaara Tevet, Gal Perlmoter, Shany Egozi y Jonathan Long del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; el Dr. Lotan Levin, Naama Farag, el Dr. Gil S. Leichner, la Dra. Polina Geva, el Prof. Aviv Barzilai y la Dra. Camila Avivi del Centro Médico Sheba; el Dr. Jason J. Otterstrom y la Dra. Yael Paran de IDEA Bio-Medical Ltd., Rehovot, Israel; y el Dr. Haim Barr del Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand de Israel. La profesora Karina Yaniv ocupa la Cátedra Enid Barden y Aharon J. Jade en memoria del Canter John Y. Jade. Su investigación cuenta con el apoyo del Centro Aharon Katzir-Katchalsky.
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