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Buenos Aires » Infobae
Fecha: 26/04/2025 02:35
Investigadores identifican los mecanismos que permiten a células tumorales esconderse, permaneciendo inactivas por años antes de volverse más malignas y resistentes (Imagen Ilustrativa Infobae) *Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel. El cáncer de mama es cada vez más tratable, pero en algunos casos la enfermedad puede resurgir incluso décadas después de que la paciente haya sido declarada libre de cáncer. Esto se debe a que las células se desprenden del tumor original y se ocultan en un estado latente en la mama u otros órganos. Se sabe poco sobre los mecanismos responsables de la latencia en las células cancerosas, y aún menos sobre qué hace que estas células se despierten repentinamente. Un nuevo estudio del laboratorio del profesor Yosef Yarden, galardonado con el Premio Israel, en el Instituto Weizmann de Ciencias, que se publica esta semana en Science Signaling, revela el mecanismo que pone a las células del cáncer de mama en letargo, así como la razón por la que emergen de la latencia más agresivas que antes de volverse latentes. Desde la etapa más temprana del desarrollo embrionario, pasando por la maduración sexual hasta la producción de leche materna durante el embarazo y el posparto, el tejido mamario cambia a lo largo de la vida de una mujer. Estos cambios son posibles gracias a la metamorfosis que experimentan las células del tejido mamario, desde la etapa temprana de desarrollo, conocida como mesenquimal, cuando las células son redondas, muy móviles y se dividen rápidamente, hasta la etapa epitelial, más madura, cuando son algo cúbicas, menos activas y se dividen lentamente. Investigadores del Instituto Weizmann revelan cómo las células del cáncer de mama entran en un estado de latencia (Instituto del Weizmann) Las células se mueven entre estas etapas en un proceso controlado y gradual, pero a veces se descontrolan, dividiéndose rápidamente y volviéndose malignas. Este proceso canceroso comienza cuando las células maduras regresan a su etapa de desarrollo anterior, lo que les permite dividirse rápidamente, crear tejido tumoral e incluso migrar a otros tejidos. Sin embargo, más adelante, el cáncer puede beneficiarse del proceso opuesto: las células que se han diseminado por el cuerpo pueden volver a su estado maduro, volviéndose inmóviles y lentas. En esencia, se vuelven latentes. Debido a las grandes similitudes entre la entrada en latencia y el proceso de maduración de las células epiteliales, los científicos del laboratorio de Yarden, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann, postularon la posibilidad de inducir un estado de latencia en células de cáncer de mama imitando el proceso natural. Utilizando un modelo tridimensional del entorno de un tumor canceroso desarrollado por el Dr. Dalit Barkan, de la Universidad de Haifa, los investigadores, dirigidos por la Dra. Diana Drago-García, del equipo de Yarden, modificaron genéticamente células de cáncer de mama humano del tipo más agresivo, denominado cáncer de mama triple negativo, para que produjeran mayores niveles de proteínas OVOL, implicadas en la maduración natural de las células epiteliales. El modelo demostró que el aumento de la expresión de dos proteínas OVOL detiene el ciclo de vida de las células cancerosas agresivas e induce la latencia. Paralelamente, los investigadores demostraron, en ratones hembra implantados con tejido tumoral humano, que la sobreexpresión de OVOL inhibe el crecimiento del cáncer. Prof. Yosef Yarden y Dra. Diana Drago-García del Instituto Weizmann Aunque detener el ciclo de vida de las células cancerosas y ralentizar el crecimiento tumoral puede parecer una buena noticia, e incluso quizás la base para un futuro tratamiento, se sabe que el tejido mamario de pacientes con cáncer contiene niveles elevados de una de las proteínas OVOL. Por lo tanto, los científicos plantearon la hipótesis de que, si bien esta proteína, OVOL1, ralentiza el cáncer a corto plazo, es beneficiosa para las células cancerosas a largo plazo, permitiéndoles entrar en un estado de latencia y sobrevivir durante años sin ser detectadas. Cuando las condiciones del organismo cambian y el nivel de OVOL1 disminuye, el cáncer resurge y es más agresivo que nunca. Con estos hallazgos, los investigadores comenzaron a estudiar cómo el cáncer afecta los niveles de expresión de las proteínas OVOL, inactivando o reactivando las células tumorales. Un hallazgo clave fue que ciertos factores de crecimiento potencian la expresión de OVOL1, pero la hormona esteroide estrógeno la suprime. Los científicos demostraron que los pacientes con niveles bajos de receptores de estrógeno y niveles altos de OVOL1 tienden a desarrollar un cáncer más agresivo y tienen menores probabilidades de supervivencia. “Estos hallazgos podrían allanar el camino para prevenir que las células cancerosas entren en estado latente o impedir que estas células se reactiven”, afirma Yarden. El equipo del Weizmann dirigido por el Prof. Yosef Yarden “Sabemos, por ejemplo, que el tejido adiposo controla la producción de estrógeno durante la menopausia. Por lo tanto, podemos suponer que el aumento de peso en mujeres mayores que tuvieron cáncer en su juventud podría aumentar el riesgo de reaparición del cáncer latente debido al aumento de la producción de estrógeno y la consiguiente disminución de la expresión de OVOL1. En el futuro, estas hipótesis podrán probarse en modelos animales y en pacientes humanas”. Cambiando mientras duermen Una de las preguntas que seguía sin respuesta era por qué el cáncer de mama tiende a ser más agresivo al despertar de un estado de latencia. Para descubrir los mecanismos subyacentes, los investigadores rastrearon la vía de señalización molecular mediante la cual OVOL1 induce la latencia. Descubrieron que esta vía desencadena la acumulación de moléculas inestables conocidas como radicales libres, lo que provoca daño celular generalizado, detención del ciclo celular y latencia. Esta acumulación fue sorprendente, ya que estas moléculas no se habían relacionado previamente con la latencia en las células cancerosas. Posteriormente, los investigadores, en colaboración con el profesor emérito Yosef Shiloh de la Universidad de Tel Aviv, demostraron que el estrés celular continuo en las células latentes, resultante de la acumulación de radicales libres, altera la expresión y la función de las proteínas en los núcleos celulares, que albergan su material genético. En consecuencia, el material genético se oxida y su integridad se ve comprometida, al igual que el funcionamiento de tres proteínas clave implicadas en los mecanismos de reparación del ADN. Los científicos creen que el daño generalizado al material genético y el fallo de los mecanismos de reparación explican por qué, cuando una célula cancerosa se reactiva, presenta numerosas mutaciones, haciéndola más agresiva y resistente al tratamiento. Estrés celular en la latencia explica la resistencia del cáncer frente al tratamiento (Imagen Ilustrativa Infobae) “La creencia común es que las células cancerosas latentes existen en un estado de suspensión, pero hemos demostrado que durante su llamado sueño acumulan mutaciones en el ADN debido al proceso oxidativo y experimentan una transformación importante”, explica Yarden. “Este descubrimiento concuerda con el análisis de muestras de tejido de tumores de cáncer de mama agresivos. Cabe destacar que el cáncer de mama no es el único tumor maligno que entra en estado de latencia, por lo que comprender los mecanismos de latencia podría conducir también a nuevos tratamientos para otros tipos de cáncer”. También participaron en el estudio el Dr. Suvendu Giri, la Dra. Rishita Chatterjee, el Dr. Arturo Simoni-Nieves, el Dr. Maha Abedrabbo, el Dr. Alessandro Genna, la Dra. Mary Luz Uribe Rios, el Dr. Moshit Lindzen, el Dr. Arunachalam Sekar, Nitin Gupta, Noa Aharoni, Tithi Bhandari, Agalyan Mayalagu, Feride Karatekin, Yam Nof, Dr. Nishanth Belugali Nataraj, Prof. Ronen Alon y Prof. Rony Seger del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; Luisa Schwarzmüller, Dr. Nooraldeen Tarade y Prof. Stefan Wiemann del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), Heidelberg; Dr. Rong Zhu, Dr. Yaniv Eyal-Lubling, Prof. Oscar Rueda y Prof. Carlos Caldas de la Universidad de Cambridge; Dr. Harsha-Raj Mohan-Raju y Prof. Sima Lev del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann; el Dr. Francesco Roncato del Departamento de Genética Molecular de Weizmann; el Dr. Tal Keidar y el Prof. Eli Pikarsky de la Facultad de Medicina Hadassah de la Universidad Hebrea, Jerusalén; Karin Shira Bernshtein de la Universidad de Haifa; la Dra. Bettina Wagner y el Prof. Maik Dahlhoff de la Universidad de Medicina Veterinaria de Viena; Dr. Nishanth Ulhas Nair, Neel Sanghvi y Prof. Eytan Ruppin de los Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, EE.UU.; Dra. Sara Donzelli y Prof. Giovanni Blandino del Instituto Nacional del Cáncer Regina Elena del IRCCS, Roma; y el profesor Ron Prywes de la Universidad de Columbia, Nueva York.
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